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科学家发现新的导致自闭症的致病因!

    范德比尔特大学医学中心的研究人员和同事报告说,与大脑中主要的抑制性神经递质GABAA结合的受体亚基突变已经通过一种常见机制与癫痫,自闭症和智力障碍相关。

    该小组的发现于上个月发表在《大脑》杂志上,提供了更多证据,表明某些严重癫痫病患者中观察到的自闭症和智力障碍并非由癫痫发作本身引起,而是独立于受体突变而引起。

    该论文的通讯作者,医学博士姜静琼“ Katty” Kang说:“这项工作代表了我们正在研究的整个难题中的关键部分,这是癫痫,自闭症和智力残疾中受损的GABA能途径。”范德比尔特大学医学院神经病学和药理学副教授。

    康说,她希望这些见识将有助于推动新的基于机制的癫痫和自闭症疗法的开发。

    γ-氨基丁酸A型(GABAA)是一种抑制性神经递质,在大脑发育中起重要作用。通过神经递质起作用的GABAA受体(GABRB3)的β3亚基的基因突变通常与遗传性癫痫综合征和神经发育障碍有关。

    同一基因的突变与广泛的癫痫表型(特征)有关。一些患者在儿童时期只有轻度的癫痫发作,可以轻松治疗,而另一些患者则患有严重的癫痫病,通常对多种药物难治(无反应),并且预后不良。

    导致不同形式的癫痫的分子机制尚不清楚。还不清楚为什么同一基因中的突变会产生如此广泛的表型。

    Kang和她的Vanderbilt同事与世界各地的多个小组合作,比较了GABAA 受体不同亚基中多个突变的病理生理。

    该小组先前基于另一个GABAA受体亚基GABRG2的突变,建立了严重的遗传性癫痫性脑病模型,并表明它也引起广泛的,年龄依赖性的神经变性。

    最近,研究人员发现了GABA转运蛋白GAT-1的突变,该突变导致与GABRB3突变的患者相似的表型。

    在本文中,他们使用高通量筛选来比较多个突变,然后重点研究GABRB3中与不同癫痫程度相关的两个新突变。

    他们测试了非神经元细胞和大鼠皮层神经元以及具有GABRB3缺陷的小鼠模型中突变的差异,并确定了与不同癫痫综合征中发生的beta3亚基受损相关的常见机制。

    康说,她的小组的工作有助于了解由于GABA能通路受损而导致的遗传性癫痫的病理生理学,以及为什么突变会引起不同的癫痫综合症。

    尽管未来的研究需要澄清这些突变对大脑发育的影响,但研究人员得出结论认为,GABAA受体激活受损可能会导致突触的异常发育,突触是神经细胞之间传递化学或电信号的精细功能单元。

    他们写道:“ 由突变引起的GABAA受体功能受损……因此(可能)导致复杂的神经发育障碍,包括癫痫,自闭症和智力障碍。”

    下一阶段的研究将探讨如何设计治疗方法,以在预防/逆转疾病症状并改善疗效。

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